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Especulou-se que em locais de elevada transmissão, o controlo da malária na primeira infância (<5 anos) pode atrasar a aquisição de imunidade funcional e transferir a mortalidade infantil dos mais jovens para os mais velhos.
Utilizamos dados de um estudo de coorte prospectivo de 22 anos na zona rural do sul da Tanzânia para estimar a associação entre o uso precoce de redes tratadas e a sobrevivência até à idade adulta. Todas as crianças nascidas na área de estudo entre 1 de Janeiro de 1998 e 30 de Agosto de 2000 foram convidadas a participar no o estudo longitudinal de 1998 a 2003. Os resultados de sobrevivência de adultos foram validados em 2019 por sensibilização comunitária e chamadas telefónicas móveis. Utilizamos modelos de riscos proporcionais de Cox para estimar a associação entre o uso de redes mosquiteiras tratadas na primeira infância e a sobrevivência na idade adulta, ajustados para potenciais fatores de confusão.
Um total de 6.706 crianças foram inscritas. Em 2019, verificámos informações sobre o estado vital de 5.983 participantes (89%). De acordo com relatórios das primeiras visitas comunitárias, cerca de um quarto das crianças nunca dormiu sob uma rede tratada, metade dormiu sob uma rede tratada. rede em algum momento, e o quarto restante sempre dormia sob uma rede tratada.Sono pouco tratadoredes mosquiteiras.A taxa de risco relatada para morte foi de 0,57 (intervalo de confiança [IC] de 95%, 0,45 a 0,72).menos da metade das visitas. A taxa de risco correspondente entre a idade de 5 anos e a idade adulta foi de 0,93 (IC de 95%, 0,58 a 1,49).
Neste estudo de longo prazo sobre o controlo precoce da malária em locais de alta transmissão, os benefícios de sobrevivência da utilização precoce de redes tratadas persistiram na idade adulta. (Financiado pela Eckenstein-Geigy Professorship e outros).
A malária continua a ser a principal causa de doença e morte a nível mundial.1 Das 409.000 mortes por malária em 2019, mais de 90% ocorreram na África Subsariana e dois terços das mortes ocorreram em crianças com menos de cinco anos.1 Inseticida- as redes mosquiteiras tratadas têm sido a espinha dorsal do controlo da malária desde a Declaração de Abuja de 2000 2 . Uma série de ensaios aleatórios por agrupamento realizados na década de 1990 mostraram que as redes mosquiteiras tratadas tinham um benefício substancial na sobrevivência das crianças com menos de 5 anos de idade.3 Principalmente devido ao grande distribuição em escala, 2019.1 46% das populações em risco de malária na África Subsaariana dormem em redes mosquiteiras tratadas
À medida que surgiram provas, na década de 1990, do benefício de sobrevivência das redes mosquiteiras tratadas para crianças pequenas, levanta-se a hipótese de que os efeitos a longo prazo das redes mosquiteiras tratadas na sobrevivência em locais de alta transmissão serão inferiores aos efeitos a curto prazo, e poderão mesmo ser negativo, devido ao ganho líquido de aquisição de imunidade funcional.atrasos relacionados.4-9 No entanto, as evidências publicadas sobre esta questão são limitadas a três estudos de Burkina Faso, Gana,11 com acompanhamento de não mais de 7,5 anos e Quênia.12 Nenhuma dessas publicações mostrou evidências de uma mudança no comportamento infantil. mortalidade desde a infância até à velhice como resultado do controlo da malária na primeira infância. Aqui, reportamos dados de um estudo de coorte prospectivo de 22 anos na zona rural do sul da Tanzânia para estimar a associação entre o uso de redes mosquiteiras tratadas na primeira infância e a sobrevivência na idade adulta.
Neste estudo de coorte prospectivo, acompanhamos crianças desde a primeira infância até a idade adulta. O estudo foi aprovado pelos conselhos de revisão ética relevantes na Tanzânia, na Suíça e no Reino Unido. Os pais ou responsáveis ​​por crianças pequenas deram consentimento verbal aos dados coletados entre 1998 e 2003 .Em 2019, obtivemos consentimento por escrito dos participantes entrevistados pessoalmente e consentimento verbal dos participantes entrevistados por telefone.O primeiro e o último autores atestam a integridade e precisão dos dados.
Este estudo foi realizado no Local de Vigilância Demográfica e de Saúde Rural de Ifakara (HDSS) nas regiões de Kilombero e Ulanga, na Tanzânia.13 A área de estudo consistia inicialmente em 18 aldeias, que foram posteriormente divididas em 25 (Fig. S1 no Apêndice Suplementar, disponível com o texto completo deste artigo em NEJM.org). Todas as crianças nascidas de residentes do HDSS entre 1º de janeiro de 1998 e 30 de agosto de 2000 participaram do estudo de coorte longitudinal durante visitas domiciliares a cada 4 meses entre maio de 1998 e abril de 2003. De 1998 a 2003, os participantes receberam visitas do HDSS a cada 4 meses (Fig. S2). De 2004 a 2015, o status de sobrevivência dos participantes que viviam na área foi registrado em visitas de rotina do HDSS. por meio de divulgação comunitária e telefones celulares, verificando a situação de sobrevivência de todos os participantes, independentemente do local de residência e dos registros do HDSS. A pesquisa se baseia nas informações familiares fornecidas no momento da inscrição. de todos os ex-membros da família de cada participante, juntamente com a data de nascimento e o líder comunitário responsável pela família no momento do registo. Em reuniões com líderes comunitários locais, a lista foi revista e outros membros da comunidade foram identificados para ajudar a rastrear.
Com o apoio da Agência Suíça para o Desenvolvimento e Cooperação e do Governo da República Unida da Tanzânia, foi estabelecido um programa para realizar investigação sobre mosquiteiros tratados na área de estudo em 1995.14 Em 1997, um programa de marketing social destinado a distribuir, promover e recuperando parte do custo das redes, introduziu o tratamento com redes.15 Um estudo de caso-controle aninhado mostrou que as redes tratadas estavam associadas a um aumento de 27% na sobrevivência em crianças de 1 mês a 4 anos (intervalo de confiança [IC] de 95%, 3 a 45).15
O desfecho primário foi a sobrevida verificada durante as visitas domiciliares. Para os participantes que faleceram, a idade e o ano do óbito foram obtidos dos pais ou de outros familiares. uso nos primeiros anos”). Analisamos a disponibilidade da rede nos níveis de uso individual e comunitário. Para uso pessoal de mosquiteiros, durante cada visita domiciliar entre 1998 e 2003, perguntava-se à mãe ou cuidador da criança se a mãe ou cuidador da criança havia dormido sob a rede na noite anterior e, em caso afirmativo, se e quando a rede estava inseticida - Manipulação ou lavagem. Resumimos a exposição de cada criança no primeiro ano a redes tratadas como a percentagem de visitas em que foi relatado que as crianças dormiam sob redes tratadas .Para a propriedade da rede de tratamento ao nível da aldeia, combinámos todos os registos de agregados familiares recolhidos de 1998 a 2003 para calcular a proporção de agregados familiares em cada aldeia que possuíam pelo menos uma rede de tratamento por ano.
Os dados sobre a parasitemia da malária foram recolhidos em 2000 como parte de um programa abrangente de vigilância para a terapia combinada antimalárica. Em 16 de Maio, numa amostra representativa de famílias HDSS, a parasitemia foi medida por microscopia de película espessa em todos os membros da família com 6 meses ou mais até Julho de 2000. , 2001, 2002, 2004, 2005 Ano e 2006.16
Para maximizar a qualidade dos dados e a integralidade do acompanhamento em 2019, recrutamos e treinamos uma equipe de entrevistadores experientes que já possuíam amplo conhecimento local. Para algumas famílias, não estavam disponíveis informações sobre a formação dos cuidadores, renda familiar e tempo até o centro médico. A imputação múltipla usando equações em cadeia foi usada para explicar a falta de dados de covariáveis ​​em nosso desfecho primário. Todas as variáveis ​​listadas na Tabela 1 foram usadas como preditores para essas imputações. método escolhido.
As estatísticas descritivas iniciais incluíram consultas médias de acompanhamento e mortalidade por sexo, ano de nascimento, escolaridade do cuidador e categoria de renda familiar. A mortalidade é estimada como mortes por 1.000 pessoas-ano.
Fornecemos dados sobre como a cobertura da rede mudou ao longo do tempo. Para ilustrar a relação entre a propriedade de mosquiteiros tratados ao nível da aldeia e a transmissão local da malária, criámos um gráfico de dispersão da cobertura de mosquiteiros tratados ao nível da aldeia e da prevalência de doenças parasitárias ao nível da aldeia. em 2000.
Para estimar a associação entre o uso de redes mosquiteiras e a sobrevivência a longo prazo, estimamos primeiro as curvas de sobrevivência padrão de Kaplan-Meier não ajustadas, comparando as crianças que relataram dormir sob a rede tratada durante pelo menos 50% das primeiras visitas com esses resultados de sobrevivência. mosquiteiros em menos de 50% das primeiras visitas. O limite de 50% foi escolhido para corresponder à definição simples de “na maior parte do tempo”. curvas de sobrevivência comparando crianças que sempre relataram dormir sob a rede tratada com aquelas que nunca relataram dormir sob a rede tratada Resultados de sobrevivência das crianças sob a rede.Estimamos curvas de Kaplan-Meier não ajustadas para esses contrastes após todo o período (0 a 20 anos) e primeira infância (5 a 20 anos). Todas as análises de sobrevivência foram limitadas ao tempo entre a primeira entrevista da pesquisa e a última entrevista da pesquisa, que resultou em truncamento à esquerda e censura à direita.
Utilizámos modelos de riscos proporcionais de Cox para estimar três contrastes principais de interesse, condicionados a fatores de confusão observáveis: primeiro, a associação entre a sobrevivência e a percentagem de visitas em que as crianças alegadamente dormiram sob redes mosquiteiras tratadas;segundo, diferenças na sobrevivência entre crianças que usaram mosquiteiros tratados em mais de metade das suas visitas e aquelas que usaram mosquiteiros tratados em menos de metade das suas visitas;terceiro, as diferenças na sobrevivência entre as crianças relataram sempre dormir nas primeiras visitas. Sob mosquiteiros tratados, as crianças nunca relataram dormir sob mosquiteiros tratados durante essas visitas. Para a primeira associação, a percentagem de visitas é analisada como um termo linear. foi realizada para confirmar a adequação desta suposição de linearidade. A análise residual de Schoenfeld17 foi usada para testar a suposição de riscos proporcionais. categoria de educação, sexo da criança e idade da criança.nascida.Todos os modelos multivariados também incluíram 25 intercepções específicas da aldeia, o que nos permitiu excluir diferenças sistemáticas em factores não observados ao nível da aldeia como potenciais confundidores.Para garantir a robustez dos resultados apresentados com respeito para o modelo empírico escolhido, também estimamos dois contrastes binários usando kernels, calibradores e algoritmos de correspondência exata.
Dado que o uso precoce de redes mosquiteiras tratadas pode ser explicado por características não observadas do agregado familiar ou do cuidador, tais como conhecimentos de saúde ou a capacidade de um indivíduo aceder a serviços médicos, estimámos também um modelo ao nível da aldeia como um quarto contraste. nível médio de propriedade familiar de redes mosquiteiras tratadas (input como um termo linear) nos primeiros 3 anos em que as crianças foram observadas como a nossa principal variável de exposição. A exposição ao nível da aldeia tem a vantagem de ser menos dependente de covariáveis ​​a nível individual ou do agregado familiar e deve portanto, será menos afectado pela confusão. Conceitualmente, o aumento da cobertura ao nível da aldeia deveria ter um efeito protector maior do que o aumento da cobertura individual devido aos maiores efeitos nas populações de mosquitos e na transmissão da malária.18
Para contabilizar o tratamento líquido a nível de aldeia, bem como as correlações a nível de aldeia de forma mais geral, os erros padrão foram calculados usando o estimador de variância robusto de cluster de Huber. Os resultados são relatados como estimativas pontuais com intervalos de confiança de 95%. ajustado para multiplicidade, portanto os intervalos não devem ser usados ​​para inferir associações estabelecidas. Nossa análise primária não foi pré-especificada;portanto, nenhum valor P foi relatado. A análise estatística foi realizada utilizando o software Stata SE (StataCorp) versão 16.0.19
De maio de 1998 a abril de 2003, um total de 6.706 participantes nascidos entre 1º de janeiro de 1998 e 30 de agosto de 2000 foram incluídos na coorte (Figura 1).As idades de inscrição variaram de 3 a 47 meses, com média de 12 meses. Em maio de 1998 e abril de 2003, 424 participantes morreram. Em 2019, verificamos o estado vital de 5.983 participantes (89% das inscrições).Um total de 180 participantes morreram entre maio de 2003 e dezembro de 2019, resultando em uma taxa bruta geral de mortalidade de 6,3 mortes por 1.000 pessoas-ano.
Conforme mostrado na Tabela 1, a amostra foi equilibrada em termos de género;em média, as crianças foram matriculadas pouco antes de completarem um ano de idade e acompanhadas durante 16 anos. A maioria dos cuidadores concluiu o ensino primário e a maioria dos agregados familiares tem acesso a água da torneira ou de poço. O número observado de mortes por 1.000 pessoas-ano foi menor entre crianças com cuidadores altamente qualificados (4,4 por 1.000 pessoas-ano) e mais alto entre crianças que estavam a mais de 3 horas de distância de um centro médico (9,2 por 1.000 pessoas-ano) e entre agregados familiares sem informação sobre educação (8,4 por 1.000 pessoas-ano) ou rendimento (19,5 por 1.000 pessoas-ano).
A Tabela 2 resume as principais variáveis ​​de exposição. Cerca de um quarto dos participantes do estudo nunca dormiram sob uma rede tratada, outro quarto relatou dormir sob uma rede tratada em cada visita inicial, e a metade restante dormiu sob algumas, mas não todas. mosquiteiros no momento da visita. A proporção de crianças que sempre dormiam sob mosquiteiros tratados aumentou de 21% das crianças nascidas em 1998 para 31% das crianças nascidas em 2000.
A Tabela S2 fornece mais detalhes sobre as tendências gerais no uso da rede de 1998 a 2003. Embora tenha sido relatado que 34% das crianças dormiram sob redes mosquiteiras tratadas na noite anterior em 1998, em 2003 esse número aumentou para 77%. frequência de utilização da rede tratada precocemente. A Figura S4 mostra a elevada variabilidade de posse, com menos de 25% dos agregados familiares tendo redes tratadas na aldeia de Iragua em 1998, enquanto nas aldeias de Igota, Kivukoni e Lupiro, mais de 50% dos agregados familiares tinham redes tratadas no mesmo ano.
São mostradas curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier não ajustadas. Os painéis A e C comparam as trajetórias de sobrevivência (não ajustadas) de crianças que relataram usar mosquiteiros tratados durante pelo menos metade do número de visitas àquelas que usaram com menos frequência. relataram dormir sob mosquiteiros tratados (23% da amostra) com aqueles que relataram sempre dormir sob mosquiteiros tratados (25% da amostra).ajustada). A inserção mostra os mesmos dados em um eixo y ampliado.
Figura 2 Comparação das trajetórias de sobrevivência dos participantes até a idade adulta com base no uso precoce de mosquiteiros tratados, incluindo estimativas de sobrevivência para todo o período (Figuras 2A e 2B) e curvas de sobrevivência condicionadas à sobrevivência até os 5 anos de idade (Figuras 2C e 2D).A foram registrados 604 óbitos no período do estudo;485 (80%) ocorreram nos primeiros 5 anos de vida. O risco de mortalidade atingiu o pico no primeiro ano de vida, diminuiu rapidamente até os 5 anos de idade, depois permaneceu relativamente baixo, mas aumentou ligeiramente por volta dos 15 anos (Fig. S6). um por cento dos participantes que usaram consistentemente redes mosquiteiras tratadas sobreviveram até à idade adulta;este também foi o caso de apenas 80% das crianças que não usaram mosquiteiros tratados desde cedo (Tabela 2 e Figura 2B). A prevalência de parasitas em 2000 estava fortemente correlacionada negativamente com mosquiteiros tratados pertencentes a agregados familiares de crianças menores de 5 anos (coeficiente de correlação , ~0,63) e crianças com 5 anos de idade ou mais (coeficiente de correlação, ~0,51) (Fig. S5).).
Cada aumento de 10 pontos percentuais no uso precoce de mosquiteiros tratados foi associado a um risco 10% menor de morte (taxa de risco, 0,90; IC 95%, 0,86 a 0,93), desde que o conjunto completo de cuidadores e as covariáveis ​​domésticas também fossem como os efeitos fixos da aldeia (Tabela 3). As crianças que usaram redes mosquiteiras tratadas em visitas anteriores tiveram um risco de morte 43% menor em comparação com crianças que usaram redes mosquiteiras tratadas em menos de metade das suas visitas (taxa de risco, 0,57; IC 95%, 0,45 a 0,72). Da mesma forma, as crianças que sempre dormiram sob redes mosquiteiras tratadas tiveram um risco de morte 46% menor do que as crianças que nunca dormiram sob redes mosquiteiras (taxa de risco, 0,54; IC 95%, 0,39 a 0,74). O aumento de 10 pontos percentuais na posse de mosquiteiros tratados foi associado a um risco 9% menor de morte (taxa de risco, 0,91; IC de 95%, 0,82 a 1,01).
Foi relatado que o uso de redes mosquiteiras tratadas durante pelo menos metade das visitas no início da vida estava associado a uma taxa de risco de 0,93 (IC 95%, 0,58 a 1,49) para morte dos 5 anos até à idade adulta (Tabela 3). período de 1998 a 2003, quando ajustamos para idade, escolaridade do cuidador, rendimento e riqueza familiar, ano de nascimento e aldeia de nascimento (Tabela S3).
A Tabela S4 mostra escores de propensão substitutos e estimativas de correspondência exata para nossas duas variáveis ​​de exposição binária, e os resultados são quase idênticos aos da Tabela 3. A Tabela S5 mostra diferenças na sobrevivência estratificadas pelo número de visitas iniciais. visitas precoces, o efeito protetor estimado parece ser maior em crianças com mais visitas do que em crianças com menos visitas. A Tabela S6 mostra os resultados da análise completa do caso;estes resultados são quase idênticos aos da nossa análise principal, com uma precisão ligeiramente superior para as estimativas ao nível da aldeia.
Embora existam fortes evidências de que as redes mosquiteiras tratadas podem melhorar a sobrevivência em crianças com menos de 5 anos de idade, os estudos sobre os efeitos a longo prazo continuam a ser escassos, especialmente em zonas com elevadas taxas de transmissão.20 Os nossos resultados sugerem que as crianças têm benefícios significativos a longo prazo com a utilização mosquiteiros tratados.Esses resultados são robustos em amplas normas empíricas e sugerem que as preocupações sobre o aumento da mortalidade no final da infância ou adolescência, que teoricamente poderia ser devido ao atraso no desenvolvimento imunológico funcional, são infundadas.Embora nosso estudo não tenha medido diretamente a função imunológica, ele pode Pode-se argumentar que a sobrevivência até a idade adulta em áreas endêmicas de malária é em si um reflexo da imunidade funcional.
Os pontos fortes do nosso estudo incluem o tamanho da amostra, que incluiu mais de 6.500 crianças;o tempo de seguimento, em média de 16 anos;a taxa inesperadamente baixa de perda de acompanhamento (11%);e a consistência dos resultados entre as análises. A elevada taxa de acompanhamento pode dever-se a uma combinação invulgar de factores, como a utilização generalizada de telemóveis, a coesão da comunidade rural na área de estudo e a profunda e positiva laços desenvolvidos entre pesquisadores e população local. Comunidade via HDSS.
Existem certas limitações do nosso estudo, incluindo a falta de acompanhamento individual de 2003 a 2019;nenhuma informação sobre crianças que morreram antes da primeira visita do estudo, o que significa que as taxas de sobrevivência da coorte não são totalmente representativas de todos os nascimentos no mesmo período;e análise observacional.Mesmo que nosso modelo contenha um grande número de covariáveis, a confusão residual não pode ser descartada.Dadas essas limitações, sugerimos que mais pesquisas sejam necessárias sobre o impacto do uso contínuo de mosquiteiros a longo prazo e a importância para a saúde pública de mosquiteiros não tratados, especialmente tendo em conta as actuais preocupações sobre a resistência aos insecticidas.
Este estudo de sobrevivência a longo prazo relacionado com o controlo da malária na primeira infância mostra que, com uma cobertura comunitária moderada, os benefícios de sobrevivência dos mosquiteiros tratados com insecticida são substanciais e persistem na idade adulta.
Coleta de dados durante o acompanhamento de 2019 pelo Prof. Eckenstein-Geigy e apoio de 1997 a 2003 pela Agência Suíça para o Desenvolvimento e Cooperação e pela Fundação Nacional Suíça para a Ciência.
O formulário de divulgação fornecido pelos autores está disponível com o texto completo deste artigo em NEJM.org.
A declaração de compartilhamento de dados fornecida pelos autores está disponível com o texto completo deste artigo em NEJM.org.
Do Instituto Suíço de Saúde Tropical e Pública e da Universidade de Basileia, Basileia, Suíça (GF, CL);Instituto de Saúde Ifakara, Dar es Salaam, Tanzânia (SM, SA, RK, HM, FO);Universidade de Columbia, Escola de Saúde Pública Mailman de Nova York (SPK);e Escola de Higiene e Medicina Tropical de Londres (JS).
O Dr. Fink pode ser contatado em [email protegido] ou no Instituto Suíço de Saúde Tropical e Pública (Kreuzstrasse 2, 4123 Allschwil, Suíça).
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